β-淀粉样蛋白的产生原理

β-淀粉样蛋白的产生原理

Aβ 是由 APP 经 β-和 γ-分泌酶水解产生的。APP 是一种在各种组织中广泛存在，并集中表达于神经元突触部位的膜蛋白质，Aβ 片段即位于其跨膜区域。β-分泌酶首先在 β 位点将 APP 裂解为 β-N 端片段( sAPPβ) 和 β-C 端片段，然后 γ-分泌酶在 β-C端片段的近 N 端跨膜区域水解释放出有 39～ 43 个氨基酸组成的 Aβ 肽段，此过程被称为 APP 的淀粉样降解途径，APP 的非淀粉样降解途径是由 α-和 γ-分泌酶所介导水解生成。sAPPα、p3 和 α-C 端片段，由于 α-分泌酶的作用位点在Aβ 区域，从而阻止了 Aβ 的产生。Aβ 的生成效率主要取决于 APP 及其水解酶的亚细胞定位。在稳定状态下，α-分泌酶主要分布在细胞膜上，β-分泌酶则主要定位于高尔基体外侧网络结构( tans-Golgi network，TGN) 和内涵体中，γ-分泌酶的分布较广，在细胞膜和多种细胞器中均有发现。APP合成于内质网，经高尔基复合体加工修饰后，转移至其常驻位点 TGN，这也是 Aβ 的主要产生部位之一。 APP 在 TGN 滞留时可被 β-和 γ-分泌酶降解产生Aβ。未被降解的全长 APP 可通过由 TGN 产生的分泌小泡运输至细胞膜表面，然后由定位于此的 α-分泌酶介导其非淀粉样降解或是由网络蛋白包被的囊泡内吞运转至内涵体，再由分布于该处的 β-和 γ-分泌酶水解其生成 Aβ 或少部分再循环至细胞膜表面。因此，在 APP 的运转循环中，Aβ 主要产生于 TGN 和内涵体。Greenfield 等利用无细胞体系对 Aβ 的产生位点及其种类鉴定进行的研究表明，在内质网中有不溶性的 Aβx～ 42 ( N-terminally truncated，Aβ42 ) 产生，为胞内Aβ 类型，可溶性的 Aβx～ 42、Aβ1～ 42 和 Aβx～ 40、Aβ1～ 40 生成于 TGN 及其分泌囊泡，为分泌型 Aβ 。