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要旨
　　真核生物では、复制された长大なDNAを「染色体」に変换し姉妹染色分体を分配することによって、遗伝情报の正确な伝达が可能となっている. この染色体の构筑には、コンデンシンIとコンデンシンIIが中心的な役割を担っている. 细胞周期の进行过程で2つのコンデンシンは异なる动态を示すが、分裂期では协调して正常な染色体构筑に贡献している. ヒト染色体ではどちらのコンデンシンが欠けても正常な染色体は构筑されない. コンデンシンはキネトコアと微小管の结合にも重要な役割を担っており、分裂中期染色体の整列と姉妹染色分体の均等分离のための构造的基础を作っていると考えられる.
　　最近になって、染色体构筑と分离に异常をもつヒト遗伝性疾患があることが分かってきた. そのなかには、典型的な染色体异常を示さない疾患もあるため、新たなタイプの染色体异常、すなわち「染色体构筑异常疾患群」として分类することを提唱したい. さらに本稿では、染色体构筑异常を简便に検出できる染色体整列検索法を概说し、新たな変异原検索法としての可能性を探りたいと思う.

　　はじめに
　　真核生物细胞が分裂期にはいると、间期では核に纳められていた遗伝情报物质（遗伝子DNA）は1万倍以上も短く折り畳まれ、棒状の「染色体」へと构造変换を遂げる(図1A). この过程は染色体凝缩(chromosome condensation)もしくは染色体构筑(chromosome assembly)と呼ばれ、复制した遗伝子DNAをわずか十数μmの细胞の空间の中で、正确にしかも短时间に分配することを可能にしている. 细胞が分裂・増殖するとき、遗伝子DNAは必ず「染色体」という构造変换を経て分配されることを考えると、染色体の构筑は最も基本的かつ重要な生命活动のひとつであると言える.
　　染色体が遗伝情报を担う构造物であることは、Montgomery(1901)やSutton & Boveri (1903)の研究などによって、19世纪の终わりから20世纪初头に明らかにされていた. ちなみに、chromosome（chromo=色、some=物体：染色体）という用语はWaldeyer (1888)によって初めて使われた. また、geneとgeneticsという语は、JohhanssenとBatesonによって作られたとされている. Flemming (1882)は、mitosis（有糸分裂）とchromatinという术语を初めて用いて、分裂期の染色体の动态を详しく记载している. 成熟分裂と訳されたmeiosisは、Farmer & Moor (1905)によって使われたとされる. 遗伝子DNAの研究はMiescher (1869)の核酸の発见に端を発するが、Watson & Click (1953)のDNAの二重らせん构造の発见を期に剧的に発展した. 染色体研究においても、标本作成法や染色法の改良によって、细胞遗伝学的研究が后押しされてきた（図1）.惊くべきことだが、现在広く用いられている分染法の原法のほとんどが、1971年に発表されている. CasperssonらのQ-band、DutrillauxらのR-band、YunisやSumnerらのC-band、そして、SumnerやSeabrightのG-bandなどが挙げられよう（図1の说明参照）. 当时、各染色体の识别がいかに待ち望まれた手法であったかが伺える. これらの分染法は、その后の染色体异常疾患の解析や、染色体地図の作成、ゲノム・染色体の进化の研究に大きく贡献してきた. そして本稿のテーマである染色体构筑やクロマチン构造の研究においても、各染色体の识别や特定部位の同定は、新たな课题として认识されつつある. また、1990年代からは、分子生物学的手法を取り入れたFISH (fluorescence in situ hybridization)法が広く用いられるようになり、染色体の形态変化を遗伝子DNAのレベルで解析することができるようになった. 一方で、染色体高次构造の研究では、Laemmliのグループによって「染色体scaffold radial loop モデル」が1970年代后半に発表され(1,2)、染色体构筑のメカニズムに大きな示唆を与えた. しかしながら、ヒトの角膜上皮细胞の染色体をスケッチしたFlemming (1882)や、バッタの性染色体の対合を见いだしたSutton & Boveri (1903)らの投げかけた最も根本的な疑问、すなわち「どのようにして、高度に组织化された染色体が构筑されるのか？」には明确な解答が得られないままであった(3).
　　この百年来の课题にヒントを与えてくれた因子が、この10年で解析が大きく进んだコンデンシン(condensin)である. コンデンシンは5つのCAPサブユニット(chromosome-associated polypeptide) からなるタンパク质复合体で、SMC (Structural maintenance of chromosome)タンパク质と、non-SMCサブユニットからなる. 生化学的分析と遗伝学的解析から、コンデンシンが欠损すると正常に分离・分配できる染色体がつくられないことが明らかとなっている. おもしろいことに、コンデンシン発见は复数のグループから同时に、しかも异なるモデル生物から别のアプローチをもちいて発见されている(4-6). このことは、染色体构筑のもつ生物学的意义の普遍性と根元性を考え合わせると非常に兴味深い.この间の経纬は、平野(1997)(7)の日本语総说に平易に述べられてあるので是非参照されたい. さらに我々は、最初に発见されたコンデンシン（以后コンデンシンI）とは异なる、新たなコンデンシン复合体（以后コンデンシンII）が染色体の构筑に必须であることを明らかにした(2003)(8,9). コンデンシンIIの発见は、染色体构筑のメカニズムの解析に大きく贡献したことは言うまでもないが、分裂期以外も含めたゲノムの构造と机能の制御にもコンデンシンが関与する可能性や、染色体构筑机构と进化との関连など、多くの示唆を与えてくれるものだった(8-11). そこで本稿では、我々が明らかにした2つのコンデンシンの役割の违いを中心に、染色体构筑と分离のメカニズムの研究における最近の进展を解说する. また、最近明らかにされつつある新しいタイプの染色体异常疾患、「染色体构筑と分离机构に异常をもつ遗伝性疾患」を概说したい. さらに本稿では、染色体构筑异常を検出する「染色体整列検索法」の环境変异原検索法への応用についても触れたいと思う.

　　1． コンデンシンの构造と染色体上での分布
　　コンデンシンIとコンデンシンIIは、2つのSMC(SMC2/CAP-EとSMC4/CAP-C)をコアサブユニットとして共有する一方、それぞれに特有な3つのnon-SMCサブユニットからなる(8,9)(図2A). SMCタンパク质はchromosomal ATPaseファミリーに属するタンパク质で、细菌からヒトまで保存されており、ヒストンの起源より古いことが知られている(12,13). このことは、染色体构筑すなわち遗伝情报分配の基本的なしくみが広く生物界で共通していることを示唆している. SMC2/CAP-EとSMC4/CAP-Cはヒンジ(hinge)领域で结合し、V字型のヘテロ二量体を形成する. ヒンジは可动性で、腕部(coiled-coil arm)の开闭がDNAへの结合と関连すると考えられている(14). 他の3つのnon-SMCサブユニットのうち、CAP-HとCAP-H2はSMCに结合するkleisin superfamilyに属するタンパク质で、互いに类似している. CAP-D2とCAP-D3、CAP-GとCAP-G2もそれぞれ互いに类似しており、HEAT repeatsと呼ばれる反复配列を共有している(8). これらのnon-SMCサブユニットは、分裂期にリン酸化を介してコンデンシン复合体の机能制御に関与すると考えられている. SMCタンパク质を含む复合体として、コンデンシンの他にコヒーシン(cohesin:SMC1/SMC3)、SMC5/SMC6复合体が知られており、やはり染色体の构筑に重要な役割をもっている(12,13).
　　中期染色体上で2つのコンデンシンは、姉妹染色分体の轴上にらせんをきつく巻いたように集まる(図2B). ところがその分布は重复せず、コンデンシンIが连続的ならせん様の分布を描くのに対して、コンデンシンIIは染色分体のより内侧に不规则な縄状の分布を示す(8). このことは、2つのコンデンシンは染色体を构筑する上で异なる机能を持っていることを示唆する. これまでのところ、コンデンシンIとIIの分布の违いがどのようにして起こるのかは明确ではないが、2つのコンデンシンの分布パターンは各染色体に特异的で、かつ姉妹染色分体间でほぼ一致していることから(図2C)、 コンデンシンの局在がG-バンドなどの分染パターンやDNA配列と関连するのかどうかは兴味深い课题である.
　　セントロメア(动原体)领域においても、コンデンシンIとIIは异なった分布を示す. ところが、そのパターンは染色体腕におけるそれとは全く异なっており、コンデンシンIIがキネトコア内层のCENP-Aと重なる部位に明了なドット状分布を示すのに対して、コンデンシンIは染色分体のさらに内侧で直线的な轴状分布を示す(図2D). このことは、染色体腕部とセントロメア领域ではコンデンシンの役割が异なっていることを示唆する.

　　2． 中期染色体の构筑における2つのコンデンシンの役割
　　コンデンシンが発见されて以降、多くのモデル生物でその欠损表现型が解析された. ところが、その结果は研究ごとに异なるものが得られ、生体内におけるコンデンシンの染色体构筑机能の実体は不明なままであった. コンデンシンIIの発见はこの问题を解くひとつの手がかりになった. つまり、コンデンシンの欠损表现型は、コンデンシンIとIIに分けて考えなくてはならないのである. 我々は、HeLa细胞の染色体とアフリカツメガエル卵抽出液をもちいた染色体再构筑系で、それぞれのコンデンシンの欠损表现型を详细に调べた(8).
　　HeLa细胞に、siRNA(small interference RNA)を処理してスピンダウンすると、コンデンシンI特异的なサブユニットを除去した细胞の染色体は膨润(swollen)し、除去されなかったコンデンシンIIの分布も大きく乱れる（図3）. コンデンシンIIを同様に除去すると、姉妹染色分体が高频度に屈曲(curly)し、コンデンシンIのらせん轴は缓んでしまう（図3）. これらの2つのsiRNAを同时に処理すると、姉妹染色分体は识别されず、云状(fuzzy)のクロマチンの块のみが形成される. 2つのコンデンシンに共通なCAP-Eを标的にしたsiRNAをもちいた时にも、fuzzy染色体が観察される. したがって、コンデンシンIとコンデンシIIは、それぞれに固有な机能をもつ一方、分离可能な姉妹染色分体の形成において协调して働いていると考えられる.
　　ツメガエル卵をもちいた染色体再构筑系における実験でも、コンデンシンII特异的サブユニットの除去ではHeLa细胞と同様のcurly染色体が形成された(8). しかし、コンデンシンI特异的サブユニット除去では、2つのコンデンシンの除去と「ほぼ」同様なfuzzyな染色体が観察された（详细は図3の说明を参照）. HeLa细胞ではコンデンシンIとIIの相対比はほぼ1:1であるが、ツメガエル卵抽出液では5:1で存在する. したがって、HeLa细胞とツメガエルでの欠损表现型の违いは、2つのコンデンシンの相対量に関连している可能性が高い. コンデンシンIとIIの相対比の违いが、种による违いなのか、あるいは発生段阶によるものなのかは今后の研究课题のひとつであろう.
　　以上の结果から、コンデンシンが染色体构筑の最终局面で、クロマチンを巻き上げていくための轴として働くことにより、棒状の姉妹染色分体が形成されると考えられ、この过程で、コンデンシンIとIIは异なった机能をもつが、これら2つの分子の机能的な协调とそのバランスが、染色体の高次构造の形成において重要であると考えられた.

　　3． 细胞周期の进行とコンデンシンの时空间的制御
　　2つのコンデンシンは、染色体上での分布や染色体构筑における役割に加えて、细胞周期における动态とその制御机构も异なっている(10,11). 间期核では、コンデンシン I は细胞质に分布し、核内にはコンデンシン II が存在している(図4A). 细胞周期をとおしてみても、コンデンシン II は核もしくは染色体上に局在する. コンデンシン I は前期まで细胞质のみにみられ、核膜が崩壊してはじめて染色体と结合しうる状态になっている(図4B). siRNAをもちいてHeLa细胞からコンデンシン II を除去すると、前期核内での染色体凝缩の遅延もしくは染色体の局在の异常が観察される. しかし、同様にコンデンシン I を除去した细胞ではこの过程に大きな変化は见られない(10). したがって、染色体の凝缩过程は、コンデンシン II のみが関与する核膜崩壊以前と、2つのコンデンシンが関与する核膜崩壊后の2つのステップに区分できる. さらには、脱凝缩の过程でもコンデンシン I が先に染色体から解离することが分かっている(10).
　　コンデンシン I は、ATPとトポイソメラーゼの存在下でDNAのトポロジーを
　　変化させるという活性をもつ(15). この働きは、サイクリンB/Cdk1によるリン酸化を介して分裂期特异的に活性化されることから、染色体凝缩の基本的な素过程であると考えられている. コンデンシン II も同様にサイクリンB/Cdk1
　　の制御を受けるが、サイクリンBは前期の途中から核内に移行するため、前期の早い时期でのコンデンシン II をリン酸化することは困难である. 一方、この时期にはサイクリンA/Cdkが核内に局在し、核膜崩壊まで活性を维持することが知られている. したがって、コンデンシン II は前期の初期にはサイクリンA、前期の后半からはサイクリンBの制御を连続的に受けていることが予想される(図5). 分裂期へのコミットメント“point of no return” は、前期半ばにサイクリンBが核内に出现し、コンデンシンIIをリン酸化しうる状态になった时期と一致する. このポイントを通过した细胞では染色体凝缩は非可逆である(16). 図5に示したモデルはふたつのコンデンシンとサイクリンの动态、そして染色体凝缩の时空间制御をよく说明し、コンデンシン II に依存した前期核内での凝缩と、2つのコンデンシンに依存した前中期以后の凝缩が、そのメカニズムにおいて异なっていることを支持する(17).
　　コンデンシン II が间期において核内に局在することは、この复合体が分裂期だけでなく、间期でも重要な働きをしていることを示唆する. 実际に酵母では、コンデンシンのサブユニットが遗伝子発现や复制チェックポイントの制御に関与していることが报告されている. 线虫では、コンデンシンに类似した复合体が性染色体の遗伝子量补偿に贡献している. したがって、コンデンシンは分裂期染色体の构筑だけではなく、広くゲノムの制御に関わる因子であると捉えるべきであろう(12,13).

　　4． キネトコア形成におけるコンデンシンの役割
　　姉妹染色分体を正确に分配するためには、姉妹キネトコアがそれぞれ异なるスピンドルポールからの纺锤糸（微小管）と结合することが必要である. そのためにキネトコアタンパク质は、背中合わせ(back-to-back)に配置されている. すでに述べたように、コンデンシンはセントロメア/キネトコア领域で特异的な分布を示す（図2D）. HeLa细胞では、コンデンシンがどちらか一方でも除去されると、キネトコアタンパク质はセントロメア领域に局在できるものの、背中合わせ构造を形成できない. これらの细胞では、染色体の中期赤道面への不整列と染色体分离异常が高频度に现れる（図6A）. 整列异常染色体やラギング染色体のキネトコアを免疫染色すると、コントロールではドット状に観察されるキネトコアシグナルが、大きく伸长している场合が多かった. これらの异常なキネトコアシグナルは、1つのキネトコアが両极のスピンドルポールから伸びる微小管に结合して(merotelic attachment)牵引されたことを强く示唆する（図6B）. したがって、コンデンシンI と II のセントロメア特异的分布は、キネトコアタンパク质の背中合わせ构造の枠组みのような役割をもち、キネトコアと微小管との适切な2极性结合の确立を、构造面から支えているものと考えられる.
　　セントロメア/キネトコア特异的なコンデンシンの分布は、分裂期キナーゼの1つであるAurora-Bキナーゼによって制御されている (10). Aurora-Bは、その欠损表现型が、染色体がオーロラのように拡がったまま分离しないことから名付けられたタンパク质である. おもしろいことに、Aurora-Bキナーゼを除去したHeLa细胞の染色体は、顕微镜下でセントロメアすなわち动原体のくびれ（一次狭窄）が消失するが、姉妹染色分体の形成や前述したらせん轴様のコンデンシンの分布には影响しない(10).
　　Aurora-B依存的なコンデンシンIIのキネトコアへの局在は线虫でも知られている. 线虫の染色体では、キネトコアが染色分体轴に沿って分散（分散型动原体/horocentric）するため、それらの2极性を确立することは他の生物以上に重要な课题となる. さらには、线虫はコンデンシンIをコードする遗伝子を欠いている. これらのことから、セントロメア/キネトコア特异的なコンデンシンの分布とその生物学的意义を理解する上で、线虫の特殊な构造をもった染色体は贵重なモデルとなると思われる.

　　5． 染色体の构筑と分离に异常をもつ疾患
　　ごく最近になって、ヒトの染色体异常の研究分野においても染色体の构筑と分离が注目されている. 図7に挙げた染色体构筑异常疾患における临床症状は、疾患ごとに大きく异なり、复雑な重复障害をもつものから健常人とほとんど変わらない生活が可能な小头症まである. そのなかで、染色体构筑や分离异常の疾患のほとんどで头部や脳の形成に异常が见られることは非常に兴味深い. また、これらの染色体构筑异常疾患では、典型的な染色体异常である数的异常（トリソミーやモノソミー）や构造的异常（転座や欠失、逆位）が见られないものが多い. したがって、これらは新しいタイプの染色体异常、すなわち「染色体构筑异常疾患」として分类すべきかもしれない(18). そのなかでも、これらの遗伝性疾患は染色体に现れる表现型をもとに2つのタイプにわけることができる. 顕微镜下での染色体の形态异常として検索が容易なものと、困难なものである.
　　前者には、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT3) を原因遗伝子とし、1番、9番、16番のセントロメア部位同士が结合したままのmephaphaseが観察されるICF (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies)症候群(19)や、キネトコアとスピンドルの结合のチェックポイント分子(BUB1B)の异常を原因として、PCS (premature chromatid separation)が発生し、异数性の染色体异常と小児癌が频発するMVA (mosaic variegated aneuploidy)症候群などがある(20).
　　一方、染色体异常としての検索が困难なものには、常染色体劣性遗伝疾患MCPH1 (primary microcephaly type 1:遗伝性小头症1型)がある. この疾患の患者由来细胞では、前期における染色体凝缩の制御异常(PCC: premature chromosome condensation)が起こっていて、核膜崩壊以前の核において过度の染色体凝缩が见られる. したがって、MCPH1の原因遗伝子Microcephalinがコードするタンパク质は前期に核内にあるコンデンシン复合体、すなわちコンデンシンIIの制御因子のひとつではないかと考えられている(21). おもしろいことに、原因遗伝子が同定されている遗伝性小头症(MCPH)は全て、染色体の构筑や分离、あるいはスピンドル形成の异常が原因となっている. 原因となっている因子は、MCPH3ではCDK5RAP2 (cyclin-depenedent kinase 5 regulatory associated protein 2)、MCPH5はASPM (abnormal spindle)、MCPH6はCENP-J (centromere associated protein J)である(22). このほかにも通常の临床染色体検査は诊断が难しい疾患として、姉妹染色分体と姉妹キネトコアの结合に関与するコヒーシンの制御因子の异常によるCornelia de Lange症候群 (原因遗伝子：NIPBL/Nipped-B/Scc2) (23)とRoberts症候群 (原因遗伝子：ESCO2/Eco1/Ctf7)が挙げられる(24). 后者のグループに分类した疾患のなかでは、中期以外の核形态やG-bandのクォリティー (MCPH1の场合)、姉妹染色分体の结合 (Cornelia de Lange症候群の场合) を注意深く解析することで、细胞遗伝学的异常の発见が可能であったという报告もある. しかし、例えば広がりが悪い、あるいはバンドが上手く出ていない分裂中期像の原因が、手技の失败なのか本来その细胞がもつ性质なのかを判断することは、通常の临床検査のなかでは极めて困难であると思われる. このことは、コンデンシン欠损による异常染色体においても経験している. 本稿で概说したコンデンシン欠损细胞における染色体の形态异常は(図3)、固定前の染色体をスピンダウンしていることから、染色体构造の物理的な脆弱さがより强调されている. 通常のカルノア标本を作成した场合では、コンデンシン欠损细胞の染色体形态异常の出现频度は大幅に减少していまい、通常は异常とは言えない微妙な形态変化を検索しなくてならない（小野：未発表データ）. そこで、现在我々は临床検査レベルで染色体构筑异常の诊断が可能な、染色体検索法の开発に取り组んでいる.

　　6． 単极性染色体整列法による染色体构筑异常の検出
　　コンデンシン欠损细胞では、キネトコアと微小管との结合パターンに异常が生じ、中期における正常な染色体整列が観察されない(図6). この染色体整列异常は、モナストロール (monastrol)という薬剤をもちいて単极性のスピンドルを形成させた场合でも観察される(図8A)(10). 正常に染色体とスピンドルが构筑されている场合、染色体は円状に连続的に整列する(図8B). ところが、コンデンシンを除去した细胞において、染色体は均一な円を描いた整列状态を示さない. この结果は、コンデンシンはキネトコアと微小管との正常な结合に必要であるという図6 の结果を支持するだけでなく、染色体构筑异常の検索法としての単极性の染色体整列検査の有効性を示唆する. 通常分裂期の染色体の中期整列は10分程度であり、整列が正常に行われると速やかに后期に移行する。したがって非同调细胞集団では多くの细胞の整列状态を観察するのは困难であるが、この方法では、単极性のスピンドルを形成した状态で细胞周期の进行が停止するため、一定の条件でより多くの细胞の染色体整列を観察することができる.
　　モナストロールはアフリカツメガエルで见いだされたmitotic kinesin、Eg5のallosteric inhibitorで(25)、最近ではpost-mitoticな组织における抗癌剤としての可能性も検讨されている薬剤である. Eg5は、セントロソームの正常な分离、すなわち2极性のスピンドルの形成に必须な因子であることがわかっている. また、モナストロールはコルヒチンやノコダゾールなどの中期停止薬剤と异なり、微小管自体の重合には影响しない. これらのことから、モナストロール処理による単极性染色体整列は、染色体构筑だけでなく広く染色体分配システムを含んで、それらの机能的异常を形态的に捉えることができると考えられる. 现在我々は、この方法を用いて、先天的な発达障害を示す疾患のなかで、上で述べたような染色体构筑异常を原因とする疾患の细胞学的诊断に応用できるかどうか検讨している（小野ら、未発表）. また、単极性染色体整列検索は、DNA损伤を伴わない染色体分配システムに影响を与えるような环境変异原の検索法として応用できる可能性があると思われる. これまでにHeLa、SY5Y、HEK293などの株细胞や、血液リンパ球をもちいてモナストロールによる染色体整列を観察したところ、モナストロールへの感受性や、染色体整列状态などは细胞によって异なっていた(小野ら、未発表；26). したがって、今后、さまざまな细胞における染色体整列が解析され、用いる细胞や手法の标准化などを行うことが必要ではあるが、染色体整列の検索が临床医学的な诊断や変异原性试験へ応用できる道が开かれることを期待したい.
　　さらに、染色体整列のもつ生物学的意义を探る上で、间期核の染色体核内配置（染色体テリトリー）との関连の解析も非常に兴味深いと思われる. 间期核において染色体は明确に区画化されて配置されている(27). しかも各染色体の相対的な位置関系は细胞の分化や癌化に伴って変化するらしい. したがって、染色体テリトリーの変化が、染色体整列における各染色体の动态に反映される可能性があるだろう. 今后、染色体整列とFISHを组み合わせた手法などによって、これらの课题にも取り组んでいきたいと考えている.

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