【印记基因】基因的印记机制有哪几种模型?

【印记基因】基因的印记机制有哪几种模型?

【答案】 关于基因的印记机制有多种说法,其中较具代表的有三种：有甲基化模型、表达竞争
　　模型和绝缘子模型三种.
　　1.1 甲基化模型
　　在两性配子发生过程中,精细胞DNA 甲基化程度一般高于卵细胞DNA 甲基化程度,而且两者发生甲基化的时间也不同.DNA分子甲基化属于一种DNA 修饰,它没有改变DNA 的碱基排列顺序,只通过甲基化导致基因沉默(gene silencing)和恢复转录活性,因而称之为表观遗传修饰(epigenetic modification),也称之为基因型外修饰或后成基因型修饰.
　　1.2 表达竞争模型
　　该模型中有两个角色:即印记者 (imprintor) 基因和被盖印 (imprinted) 靶基因.二者位于同一染色体上 ,通常相距较近.其中印记者基因虽然转录 ,但其产物不具有直接的生理功能.印记者基因活动 ,就会抑制与之相关的靶基因的表达; 如果由于某些原因 (如甲基化) ,印记者基因被抑制 ,则相对应的靶基因就开始活动.例如 Igf2 (insulin – like growth factor II) 和 H19 (H - antigen 19) 相距很近 ,Igf2 为父源性表达 ,H19 为母源性表达.它们的甲基化情况是:在父源染色体上 ,Igf2 存在基因内甲基化位点 ,H19 的启动子及其上游序列被甲基化; 在母源染色体中 ,这些位点均未甲基化 ,以“表达 - 竞争”模型来解释 ,则它们之间很可能共用一个调节元件.H19 的转录产物没有功能 ,很可能属印记者基因.当调节元件被 H19 占用时 ,Igf2 不活动; 反之亦然.
　　1.3 绝缘子模型
　　最近 ,Thorvaldsen等根据 Tilghman 和 Felsenfeld的结果提出了关于“遗传印记”的绝缘子假说.绝缘子 (insulator) 是一段 DNA 序列 ,当它位于一个基因和它的增强子之间时能阻断后两者间的相互作用 ,从而抑制基因的表达.小鼠中的“遗传印记”基因 H19 和 Igf2 附近就有一个增强子.H19 和 Igf2 相距 90 KB ,H19 为母源性表达 ,Igf2则为父源性表达.H19 下游有一个增强子.H19 和 Igf2 间的绝缘子在 H19 起始点上游 1.6 Kb处 ,其长度 2 Kb ,被称为 ICR区.删除 ICR的 1.6kb序列 ,会使 Igf2 和 H19的“遗传印记”现象消失; 把 ICR 置于一个基因和他的增强子之间 ,就会抑制该基因的表达 ,因此 ,ICR是个绝缘子.
　　ICR两端存在富含 CG对的重复序列 ,该序列在人、大鼠、小鼠中都很保守 ,对甲基化很敏感.细胞内的一种蛋白 CTCF (CCCTC - 结合因子) 可与这段保守序列结合.当序列中的 CG对被甲基化后则不能结合.CTCF - ICR既可以激活基因的表达 ,也可抑制基因的表达.因此 ,Thorvaldson等提出的假说认为:ICR 的甲基化和细胞因子 CTCF 造成了 H19 和 Igf2 的“遗传印记”化表达.体细胞中母源的 ICR未甲基化 ,可结合 CTCF 而形成绝缘子 ,它们一方面阻断了 Igf2 和增强子间的作用 ,抑制 Igf2 的表达; 另一方面使H19 和增强子作用 ,从而使 H19 表达.父源的 ICR 因为被甲基化 ,因而不能与 CTFC结合 ,从而使 H19 不表达 ,Igf2 表达.ICR 是在精子阶段被甲基化的 ,而 CTFC可能在卵子阶段就已结合到 ICR (卵子中 ICR 不被甲基化) 上 ,也可能在子代的体细胞中才结合上去.

我学会了