怎么研究一个基因在两个物种的作用差异
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解决时间 2021-02-27 05:57
- 提问者网友：自食苦果
- 2021-02-26 18:35
怎么研究一个基因在两个物种的作用差异
最佳答案
- 五星知识达人网友：人類模型
- 2021-02-26 19:02
怎么研究一个基因在两个物种的作用差异
1.为什么要研究这个问题：
自有测序技术以来，人们就发现，同一个物种里的不同基因的进化速率差异很大。进化最快和进化最慢的基因，其进化速率可以有上千倍的差异。换句话说，进化最快的基因里面发生了1000次氨基酸的替换，最慢的基因才发生了一次替换。人们在尝试解释这个现象的时候，一般都会先入为主地认为，越"重要"（Functional Importance），或者说功能上受到“约束”（Functional Constraint）越大的基因，进化应该越慢。但究竟基因的"重要性"/"功能约束"实际上是什么，如何定义，如何测量，都没有人知道。结果人们都是反过来运用这个观点，即：序列越保守的基因，其产物对生物的重要性越大。尽管这种做法有一定实用价值，但是却无益于人们更深入地了解什么是基因的“重要性”/"功能约束"。要理解基因功能的"重要性"/"功能约束"的本质是什么，其中一个途径就是通过研究这个问题来提供相关的线索。这里需要提一句，功能重要性"Functional Importance"和功能约束"Functional Constraint"实际上是不一样的，下面会讲到它们之间的区别。
另一方面，对蛋白质进化速率的研究至少还有两个重要价值。首先，它催生了分子钟理论（Molecular Clock），为确定没有化石证据的生物存在的地质年代，提供了重要的技术手段。其次，它是分子进化的中性理论（Neutral Theory）的基础，而中性理论是达尔文进化论提出以后最重要的改进。
2.早期研究-基因的功能重要性（Functional Importance）：
从上面提到的那个逻辑（序列越保守的基因，其产物对生物的重要性越大）出发，人们考虑的影响基因进化速率的主要因素就是基因的功能重要性。这个观点最早可以追溯到Kimura and Ohta的一篇经典论文[1]。文中的原话是“functionally less important molecules or parts of a molecule evolve faster than more important ones”，即功能上较不重要的分子或分子片段，比起功能上较重要的那些，进化得更快。但是，此文作者并没有仔细区分功能重要性(Functional Importance)和功能约束(Functional Constraint)。
Wilson et al.[2] 第一次明确区分了两者，他的文章指出，基因功能的重要性应该定义为一个基因被敲除之后，生物生存能力（Fitness）下降的程度。换句话说，缺了这个基因，生物生存能力下降越多，这个基因就越重要（因此也被称为Protein Dispensibility）。另一方面，基因受到的功能约束应该定义为，基因序列上所有可能发生的突变中，会导致生物生存能力下降的那些突变所占的比例，即有害突变的比例。一个基因上面有害突变的比例越高，其受到的功能约束越大。Wilson的文章认为，Kimura和Ohta文章中的表述，应该更精确地描述为：如果两个基因受到的功能约束一样，则它们中功能重要性高的那个，进化会较慢。
很长一段时间里，上面的理论都没有合适的数据用于验证。直到基因敲除实验慢慢变得普遍起来。Hurst and Smith[3]首先以此为基础检验了进化速率与基因功能重要性是否相关。他们根据基因敲除的结果把175个小鼠基因分为必需基因（Essential Gene）和非必需基因（Non-essential Gene）两类。必需基因是指敲除之后会引起小鼠死亡或不育的那些基因，余下的基因都是非必需的。他们还用dN/dS（参照本题下 @杜康 的答案为什么同一个物种的基因组里，有的基因序列进化快，有的则进化慢？ - 知乎用户的回答）估算了基因进化速率。根据上述理论，必须基因的进化应该更慢。但他们发现，数据并不支持上述理论。
后来，有人把酵母基因组里面每个基因都单独敲除了一遍，因此得到了每个基因的功能重要性，人们把它跟基因的进化速率比较，发现确实功能重要性越大的基因，进化越慢，但两者的相关性并不强[4]。另一方面，随着基因芯片技术的发展，在比较偶然的情况下，人们发现基因的表达量居然跟其进化速率有很强的相关性[5]，更重要的是，如果只考虑基因表达量类似的基因，功能重要性与进化速率的相关性就消失了[6]。总结这一阶段的研究，人们发现，基因功能的重要性对进化速率的影响并不大。
3. 基因表达量越高，进化越慢
上一部分已经提到，基因表达量与蛋白质进化速率的相关性很高，而且这个相关性在各种生物里面都能观察到：（下图侵删）图中x轴是基因表达量，y轴是蛋白质进化速率，每个小图上沿标示了物种的种名。图上每个点是该物种里的一个基因，点密度太大，画不下的地方用色阶（蓝色到红色
1.为什么要研究这个问题：
自有测序技术以来，人们就发现，同一个物种里的不同基因的进化速率差异很大。进化最快和进化最慢的基因，其进化速率可以有上千倍的差异。换句话说，进化最快的基因里面发生了1000次氨基酸的替换，最慢的基因才发生了一次替换。人们在尝试解释这个现象的时候，一般都会先入为主地认为，越"重要"（Functional Importance），或者说功能上受到“约束”（Functional Constraint）越大的基因，进化应该越慢。但究竟基因的"重要性"/"功能约束"实际上是什么，如何定义，如何测量，都没有人知道。结果人们都是反过来运用这个观点，即：序列越保守的基因，其产物对生物的重要性越大。尽管这种做法有一定实用价值，但是却无益于人们更深入地了解什么是基因的“重要性”/"功能约束"。要理解基因功能的"重要性"/"功能约束"的本质是什么，其中一个途径就是通过研究这个问题来提供相关的线索。这里需要提一句，功能重要性"Functional Importance"和功能约束"Functional Constraint"实际上是不一样的，下面会讲到它们之间的区别。
另一方面，对蛋白质进化速率的研究至少还有两个重要价值。首先，它催生了分子钟理论（Molecular Clock），为确定没有化石证据的生物存在的地质年代，提供了重要的技术手段。其次，它是分子进化的中性理论（Neutral Theory）的基础，而中性理论是达尔文进化论提出以后最重要的改进。
2.早期研究-基因的功能重要性（Functional Importance）：
从上面提到的那个逻辑（序列越保守的基因，其产物对生物的重要性越大）出发，人们考虑的影响基因进化速率的主要因素就是基因的功能重要性。这个观点最早可以追溯到Kimura and Ohta的一篇经典论文[1]。文中的原话是“functionally less important molecules or parts of a molecule evolve faster than more important ones”，即功能上较不重要的分子或分子片段，比起功能上较重要的那些，进化得更快。但是，此文作者并没有仔细区分功能重要性(Functional Importance)和功能约束(Functional Constraint)。
Wilson et al.[2] 第一次明确区分了两者，他的文章指出，基因功能的重要性应该定义为一个基因被敲除之后，生物生存能力（Fitness）下降的程度。换句话说，缺了这个基因，生物生存能力下降越多，这个基因就越重要（因此也被称为Protein Dispensibility）。另一方面，基因受到的功能约束应该定义为，基因序列上所有可能发生的突变中，会导致生物生存能力下降的那些突变所占的比例，即有害突变的比例。一个基因上面有害突变的比例越高，其受到的功能约束越大。Wilson的文章认为，Kimura和Ohta文章中的表述，应该更精确地描述为：如果两个基因受到的功能约束一样，则它们中功能重要性高的那个，进化会较慢。
很长一段时间里，上面的理论都没有合适的数据用于验证。直到基因敲除实验慢慢变得普遍起来。Hurst and Smith[3]首先以此为基础检验了进化速率与基因功能重要性是否相关。他们根据基因敲除的结果把175个小鼠基因分为必需基因（Essential Gene）和非必需基因（Non-essential Gene）两类。必需基因是指敲除之后会引起小鼠死亡或不育的那些基因，余下的基因都是非必需的。他们还用dN/dS（参照本题下 @杜康 的答案为什么同一个物种的基因组里，有的基因序列进化快，有的则进化慢？ - 知乎用户的回答）估算了基因进化速率。根据上述理论，必须基因的进化应该更慢。但他们发现，数据并不支持上述理论。
后来，有人把酵母基因组里面每个基因都单独敲除了一遍，因此得到了每个基因的功能重要性，人们把它跟基因的进化速率比较，发现确实功能重要性越大的基因，进化越慢，但两者的相关性并不强[4]。另一方面，随着基因芯片技术的发展，在比较偶然的情况下，人们发现基因的表达量居然跟其进化速率有很强的相关性[5]，更重要的是，如果只考虑基因表达量类似的基因，功能重要性与进化速率的相关性就消失了[6]。总结这一阶段的研究，人们发现，基因功能的重要性对进化速率的影响并不大。
3. 基因表达量越高，进化越慢
上一部分已经提到，基因表达量与蛋白质进化速率的相关性很高，而且这个相关性在各种生物里面都能观察到：（下图侵删）图中x轴是基因表达量，y轴是蛋白质进化速率，每个小图上沿标示了物种的种名。图上每个点是该物种里的一个基因，点密度太大，画不下的地方用色阶（蓝色到红色
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